Nature | 预防呼吸道感染，为何我们需要鼻喷疫苗？

中国古人的智慧

早在现代疫苗诞生之前，中国古人就已经找到了利用鼻腔接种对抗病毒的方法——种痘。他们将天花痘痂晒干、研成细粉，用细管吹入鼻腔。这其实就是最早的鼻喷疫苗，古人相信，鼻子是肺气之门，用这种方式接种，更容易让身体习得对天花的抵抗力。据《痘疹定论》等资料记载，这种方法出现在北宋时期（公元10世纪），比西方的牛痘疫苗早了整整几百年。后来还延续到了清代宫廷，成为皇室御用的防疫手段。

这一思路在近代被重新拾起，并以现代科学的方式得到极大拓展。就在2024年5月7日，加州大学圣地亚哥分校下属研究所的黏膜免疫学大牛在《Nature》杂志发表了一篇重磅综述文章，系统分析了鼻喷疫苗在预防呼吸道感染中的机制、挑战与前沿技术突破，为疫苗研发与未来公共卫生防控提供了前瞻性指引。

为何我们需要鼻喷疫苗？

目前，大多数疫苗仍以注射方式接种。这类疫苗能有效激发全身免疫反应，促使机体产生中和性IgG抗体和T细胞免疫，从而在感染发生后减轻疾病的严重程度。然而，它们在诱导黏膜表面的抗原特异性免疫方面存在明显局限，难以在病原体入侵的大门——呼吸道黏膜处，建立起强有力的防御屏障。

相比之下，鼻喷黏膜疫苗在激活黏膜免疫系统方面具有天然优势。它们不仅能诱导产生分泌型IgA（SIgA）抗体，有效阻断病原体在黏膜表面的黏附和入侵，同时还能激发系统性免疫反应（如血清IgG抗体），在局部与全身层面形成双重保护。

除此之外，鼻喷疫苗还具备多项实打实的优势：

无创接种体验：避免针头带来的疼痛与焦虑，特别适合儿童或恐针人群，在动物上可减少应激，加强动物福利；

便于大规模接种：具备自我接种的潜力，降低专业医护依赖；

诱导广谱黏膜抗体：可诱导交叉反应性IgA抗体，对抗不同毒株或变异株；

显著减轻疾病传播与进展：通过黏膜免疫屏障在病原入侵初期即发挥作用。

注射疫苗与鼻喷黏膜疫苗的比较（参考文献[1]）

鼻喷疫苗诱导抗原特异性黏膜免疫的原理

所谓“共同黏膜免疫系统”，由诱导部位（即抗原采样部位）和效应部位（即SIgA抗体生成部位）共同组成，建立起了抗原特异性的黏膜免疫反应。

诱导部位：经典的抗原采样M细胞位于咽相关淋巴组织（NALT）的上皮中，可摄取吸入性抗原，并将其递送给下方的抗原提呈细胞（APC），激活局部的T辅助细胞（包括Th1、Th2和Tfh）以及抗原特异性的IgA B细胞和组织驻留记忆T细胞（TRM），引发特异性免疫应答。与此同时，鼻甲上皮中的呼吸型M细胞也可直接摄取鼻喷疫苗中的抗原，经处理后在颈部淋巴结等诱导免疫反应。此外，一些树突状细胞能主动穿透上皮结构，将伪足伸入鼻腔直接捕捉抗原。

效应部位：抗原特异性的B细胞和T细胞获得黏膜定位信号后，定向迁移至鼻腔黏膜等效应区域。IgA B细胞在Th2细胞分泌的细胞因子作用下分化为浆细胞，合成聚合型IgA。该抗体通过多聚免疫球蛋白受体（pIgR）转运至黏膜腔表面，形成SIgA，有效中和病原体并阻断其黏附。这一完整的“采样—激活—归巢—分泌”过程，构成了鼻喷疫苗诱导黏膜免疫的核心机制。

鼻喷疫苗诱导抗原特异性黏膜免疫的策略（参考文献[1]）

鼻喷疫苗递送系统

免疫学及相关领域的研究人员已联合推动创新疫苗递送系统的开发，包括可复制型和非复制型载体形式。目前，常用于鼻腔接种的疫苗类型主要包括三类：减毒活疫苗、病毒载体疫苗和亚单位疫苗。

经典疫苗形式如灭活全病毒或经反向遗传改造的病毒，也可用于鼻喷接种。腺病毒、流感病毒、副流感病毒及疱疹病毒等可复制病毒载体，已证实具备良好的递送与表达能力,且不需要加入佐剂。除病毒载体外，细菌载体亦成为研究热点，包括乳酸菌、沙门氏菌和李斯特菌等。

为降低可复制病毒的安全风险，近年来也开发出非复制型病毒载体，既保留了抗原快速表达与高水平产出的优势，又显著提升了生物安全性。从安全性角度来看，亚单位疫苗（或高纯度抗原制剂）被广泛认为是理想的候选形式。然而，亚单位疫苗要在鼻腔中成功递送至呼吸道黏膜免疫系统，必须克服鼻腔环境中的酶降解、稀释与黏附限制。因此，材料科学与纳米技术的融合成为关键突破口。阳离子胆固醇基普鲁兰（cCHP）纳米凝胶，具有高效递送抗原的巨大潜力。该结构有显著的抗原包裹能力，蛋白抗原可被有效封装于其内部空腔中。纳米凝胶在递送过程中不仅维持了抗原的天然构象，还能在适宜环境下缓慢释放，从而提升抗原的稳定性与免疫原性。另外，文章还涉及了mRNA疫苗的鼻喷途径研究进展。

减毒活疫苗、病毒载体疫苗和亚单位疫苗的特性如下表所示：

三种疫苗制剂的比拼（来源：参考文献[1]）

安全问题不能忽视

鼻腔的上方有一块叫嗅裂的区域，它紧挨着连接大脑的嗅球，这里有一群直接通向中枢神经系统的神经细胞。这就意味着，如果疫苗通过鼻腔进入体内，一些成分有可能通过这条特殊通路进入大脑，从而影响神经功能。

虽然在人类鼻腔中，大部分区域（大约90%）是普通的呼吸道上皮，只有10%左右是这类敏感的嗅觉区域，但这10%的区域同样值得高度重视。比如，之前有一款鼻喷流感疫苗，虽然疫苗本身是灭活的，但上市后却出现了面瘫等神经副作用，最终被撤销使用。因此，在开发鼻喷疫苗时，必须非常谨慎，确保它的成分不会穿过嗅觉区域进入大脑，以免带来意想不到的神经系统风险。

鼻喷疫苗未来成功的关键

在开发鼻喷疫苗的过程中，有几个关键问题需要特别关注。首先，要设计出既安全又稳定的候选疫苗，必须确保它们在鼻腔这种复杂环境中不会被迅速降解或清除。疫苗抗原在鼻腔中容易被分泌液稀释，并被纤毛上皮迅速清除，从而干扰抗原的黏附、采样与递呈过程。此外，鼻腔分泌物中含有多种蛋白酶，可能导致疫苗抗原的降解。

其次，对抗不同病原体的保护性免疫也不同，比如有的需要激活抗体，有的需要细胞免疫，而且在黏膜上留下记忆细胞，这些都需要根据接种前后的免疫数据来决定。第三，疫苗制剂中还要加入合适的递送载体和佐剂，既要帮助抗原顺利到达黏膜免疫系统，又不能引起太强的副作用。

最后，还要特别注意安全性，避免疫苗成分通过鼻腔上方的嗅觉区域进入大脑，从而引发神经系统的问题。只有把这些问题考虑周全，鼻喷疫苗才能真正在未来的疾病防控中发挥重要作用。

参考文献：

[1] Kiyono, H. & Ernst, P. B. Nasal vaccines for respiratory infections. Nature 641, 321–330 (2025).