烯丙孕素在种猪繁殖中的应用研究进展-农兜网

朱雪丹^1,2，李伟¹，吴春山¹，兰志伟¹，岑桂英¹，张守全²

1. 宁波第二激素厂，浙江宁波 315300;

2. 华南农业大学动物科学学院/猪与家禽养殖业国家重点实验室/国家生猪种业工程技术研究中心/广东省农业动物基因组学与分子育种重点实验室，广东广州 510642

摘要

Abstract

烯丙孕素是一种孕激素合成类似物，通过与孕激素受体结合负反馈调节下丘脑-垂体-性腺轴，从而抑制垂体促卵泡素(FSH)和促黄体素(LH)的分泌，起到抑制卵泡生长发育的作用，目前已广泛用于母猪的同期发情管理。烯丙孕素在促进着床前囊胚发育、延迟分娩等方面也发挥作用，并参与机体的免疫调节。此外，短期饲喂烯丙孕素还可以通过抑制LH来阻止雄性性腺的发育和睾丸的生精功能。本综述以猪为例，总结了近年来国内外关于烯丙孕素在畜牧生产中同期发情、预防早产、促进早期胚胎发育方面的研究进展，并针对当前烯丙孕素内服溶液的应用局限性，概述了近几年烯丙孕素剂型的最新开发进展，旨在推动畜牧业实现更好更快速度地高质量发展。

关键词：烯丙孕素; 同期发情; 预防早产; 早期胚胎发育; 烯丙孕素新剂型

烯丙孕素(altrenogest) 是C19-去甲睾酮的衍生物，含有4个碳碳双键，化学名为17α-丙烯基-17-羟基雌甾-4，9，11-三烯-3-酮，也叫四烯雌酮^［1］。烯丙孕素主要用于母猪的同期发情，其代谢主要经过肝脏和肾脏。在猪体内，推荐剂量的烯丙孕素单次给药的消除半衰期约为7~8 h，18 d重复给药的半衰期约为9~10 h^［2］。烯丙孕素和类固醇激素一样，能够直接穿过细胞膜的磷脂双分子层与胞质中孕酮受体结合，然后转移到细胞核内发挥调控作用，抑制下丘脑促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)的脉冲释放，从而抑制垂体促卵泡素(follicle-stimulating hormone，FSH)和促黄体素(luteinizing hormone，LH)的合成和分泌，在卵泡生长、发育、排卵等方面起到抑制作用。烯丙孕素作为一种外源性孕激素，不仅可用于同期发情^［3］，还可以补充黄体功能以促进胚胎的早期发育^［4］，预防早产^［5］。此外，它还可以通过干扰机体炎症因子分泌来调节免疫应答^［6］。本综述主要以猪为例综述烯丙孕素及孕酮在上述繁殖活动中的调节作用，以期为烯丙孕素在畜牧生产中的运用提供技术参考！

1 烯丙孕素诱导母猪同期发情

近年来，在非洲猪瘟的持续影响下，我国养猪业面临前所未有的挑战。为求生存，养猪业的升级和变革成为必然趋势。同期发情是依据猪群规模的大小将猪群分成不同批次，再利用外源性激素，如烯丙孕素，前列腺素F2α(prostaglandin F2α，PGF2α)，孕马血清促性腺激素(pregnant mare serum gonadotropin，PMSG)，人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gon-adotropin，hCG)，GnRH、FSH等来调控母猪的生殖生理活动，以实现母猪性周期同步。母猪常年均可发情，其发情周期由黄体期(16~18 d) 和卵泡期(3~6 d)交替进行。在黄体期，黄体分泌孕酮，抑制GnRH/LH的脉冲释放，卵泡发育停止。发情周期12 d以后，黄体获得了被溶解的能力，子宫产生的PGF2α溶解黄体，导致孕酮来源受限，GnRH的抑制作用得以解除，此时，下丘脑-垂体-性腺轴被激活，母猪进入卵泡期，大量合成并释放雌二醇(E2)、FSH、LH，卵泡逐渐发育至成熟并破裂排卵，妊娠或进入下一个繁殖周期。

值得注意的是，对于哺乳母猪，哺乳期间高水平的促乳素(prolactin，PRL) 也能够抑制下丘脑GnRH的释放。在统一断奶后，PRL水平迅速降低，抑制作用被解除，促使下丘脑节律性释放GnRH，断奶母猪得以同步发情和排卵。此外，母猪的批次化管理技术，需要根据不同的繁殖阶段来采取相应的管理模式。以下内容将分别阐述烯丙孕素在后备、断奶母猪中的具体应用。

1.1

烯丙孕素诱导后备母猪同期发情

初情期后，母猪达性成熟(6~8月龄)，具备了正常的繁殖能力，但尚未完全成熟，也不适宜配种。通常，第3个情期是最佳的配种时间节点^［7］。烯丙孕素诱导初情期前的后备母猪同期发情，很容易引发卵泡囊肿，并且其配种率、受胎率显著低于有初情期母猪^［8-9］。据不完全统计，约有26.45%的母猪在180日龄以后才进入初情期^［10］。因此，提前诱导母猪初情期直接关系着猪场的经济效益。研究表明，6.5月龄母猪用类卵泡刺激素和人绒毛膜促性腺激素诱导母猪提前出现初情期，可以有效提高母猪繁殖性能和利用率^［11］。

王礼伟等^［12］探讨了不同剂量(10~25 mg/d)烯丙孕素连续饲喂18 d对后备母猪同期发情的效果。研究结果显示，当以20 mg/d/头的剂量口服时，母猪停喂后7 d内发情率(70.37%) 、受胎率(100%)以及分娩率(100%)均达最高水平^［12］。最近的研究还发现，烯丙孕素诱导同期发情可以促进子宫腺体的发育，增加子宫内膜总面积，提高受胎率，影响囊胚在整个子宫中的附植位置，而不会对胚胎的数量和早期胚胎的发育产生负面影响^［13］。因此，建议畜牧从业者在母猪6.5月龄时借助PG600或同发素，或FSH/hCG等来诱导或提前后备母猪的初情期，随后以20 mg/d/头的烯丙孕素剂量饲喂后备母猪，以提高母猪在集约化管理中的繁殖效益。

1.2

烯丙孕素诱导断奶母猪同期发情

哺乳期间初产母猪容易因体蛋白和体脂的过度动员，影响断奶后卵泡和卵母细胞的生长、发育、成熟与排卵，导致断奶后繁殖性能下降(二胎综合征)^［14］。当体重下降超过10%~12%时，尤其是对于偏瘦的初产母猪，会严重影响其断奶后的生殖性能^［14-16］。据统计，初产母猪断奶7 d内仅有约60%够正常发情并被配种，且受胎率偏低^［17］，未配种的母猪需要轮入下一个批次。这将不可避免地增加母猪的养殖成本。断奶前后有选择地短期饲喂烯丙孕素，能为母猪恢复体脂和体蛋白争取时间。偏瘦型初产母猪断奶前后连续9 d短期抑制发情，期间进行优饲，能有效恢复膘情^［17］。研究表明，偏瘦型猪群从断奶前1 d开始连续9 d饲喂20 mg/头/d的烯丙孕素，能显著提高27.9个百分点的发情集中度^［18］。

另一方面，泌乳期间，高水平PRL不能完全抑制住卵泡的生长。Lopes等^［19］通过对整个哺乳期间卵泡的生长状态评估，发现断奶时母猪卵泡大小的差异可能是在哺乳早期形成的，并且这种差异会一直存在。而异源卵泡的存在将会严重影响排卵率和受胎率^［20-21］。研究表明，经产母猪断奶前4 d开始连续7 d日服20~40 mg烯丙孕素能够改善黄体末期卵泡的均一性，促进整个卵泡期卵泡的生长发育，增加排卵前卵泡大小^［22-23］。

综上，断奶后有必要依据猪群的实际情况确定是否需要短期饲喂烯丙孕素，尤其是对于哺乳期间体脂消耗过度的母猪和断奶后发情时间不统一的母猪。

2 烯丙孕素预防早产

母猪妊娠期一般为110~120 d不等，超出10%的母猪会在113 d之前分娩^［24］。生产上，常用PGF2α类似物(氯前列醇钠)诱导平均预产期后未分娩的母猪同步分娩，而无法统一114 d以前母猪的产期。预防早产可以提高新生仔猪的存活率和活力，与妊娠114~117 d分娩的母猪相比，妊娠不足114 d分娩的母猪其死产率更高^［25］。为此，有必要综合考虑所有母猪的分娩时间，实现既能预防早产，又能实现同期分娩的目标。

烯丙孕素能有效预防早产。在畜牧生产上，联合应用烯丙孕素和氯前列醇钠不仅能诱导同期分娩，提高分娩的整齐度，还能避免早产。经产母猪妊娠107~113 d连续7 d口服烯丙孕素，停药24 h后间隔6 h肌注2次185 μg的氯前列醇钠，83%的母猪在首次肌注氯前列醇钠后24 h内分娩，所有母猪均可在首次肌注氯前列醇钠后48 h内分娩^［5］。这高度统一了分娩时间，增加了仔猪护理的整齐度，但也不可避免地带来了一些消极影响，如死产率增加、母猪初乳产量降低、仔猪初乳摄入量减少等^［5］。将饲喂烯丙孕素时间调整为妊娠109~112 d后发现，还是不能改善死产率和初乳产量，这一处理甚至还有降低初乳中免疫球蛋白IgG含量的趋势^［26］。Lino等^［27］也发现了同样的问题，母猪在妊娠110~114 d口服烯丙孕素会增加死产率和降低初乳产量。烯丙孕素预防早产可能与妊娠末期较高水平孕酮有关，妊娠末期高水平孕酮人为延长了产程，而产程延长已经报道会抑制泌乳^［26-28］。综上，烯丙孕素在预防早产方面具有一定效果，但同时也会增加死产率和降低初乳产量。因此，在使用烯丙孕素预防早产时需要权衡利弊并慎重考虑。

3 烯丙孕素及孕酮类似物

促进早期胚胎发育

母猪配种后，受孕母猪经历9~11 d进入囊胚附植前的准备阶段，12~14 d为附植阶段，15~19 d为附植后阶段，20~25 d为胎盘发育阶段，并最终完成着床^［29］。据统计，在着床期间约有20%~30%的胚胎丢失^［30］。孕酮在妊娠建立过程中扮演着至关重要的角色。当子宫过早暴露于高浓度孕酮环境下时，可能会对猪早期囊胚的发育、着床及胎盘的形成产生不利影响。根据相关研究，配种后6 d内持续补充外源性孕酮，会降低母猪受精率、妊娠率、胚胎的存活率及产仔数^［31-32］。这可能与部分囊胚无法适应孕酮引起的输卵管和子宫的微环境变化有关，从而导致了胚胎存活率和产仔数下降^［33-34］。配种第6天可作为补充孕酮的临界点^［35］。在配种后的6~12 d内，口服20 mg/头/d的烯丙孕素能促进子宫内膜血管生成与腺上皮增生; 这一处理也能显著增加胚胎的大小和重量，但不会影响受胎率和胚胎存活率^［35-36］。最新的研究表明，子宫腺体及其分泌物对囊胚的存活、附植、蜕膜化以及妊娠的建立和早期胚胎的发育至关重要^［37］。配种后6~12 d补充孕酮还可以促进胚胎白介素1β(interleukin-1β，IL1B)的表达，IL1B是滋养层细胞延伸的必需因子，也参与调控子宫内膜微环境^［38］。Muro等^［39］在生产实践中还发现，与对照组相比，经产母猪妊娠第6~12 d补充烯丙孕素能显著降低死产率，提高产仔数与活产数，并增加胎盘重与初生仔猪重。因此，在配种后6~12 d内，短期饲喂烯丙孕素以补充孕酮可以显著促进经产母猪早期胚胎的发育，有效改善经产母猪的繁殖性能。配种后烯丙孕素短期饲喂也能促进后备母猪子宫腺体发育，然而，这似乎并不能改善后备母猪胚胎的存活率，甚至可能对其妊娠28 d的胚胎发育产生负面影响^［35］。推测这可能与每个黄体的孕酮水平(progesterone per corpora luteum，P4/CL)有关，因为后备母猪P4/CL显著高于经产母猪。因此，后备母猪通过补充和经产母猪同剂量的外源性孕酮很容易进一步增高P4/CL水平，加剧胚胎死亡。研究也发现，后备母猪在配种后6~12 d内，短期饲喂20 mg/d的烯丙孕素，并不会对其子宫内膜中着床关键基因(VEGF、IGF-1)的表达产生影响，然而，这种饲喂方式却能刺激经产母猪子宫内膜中血管功能关键基因表达，并能增加子宫腔中总蛋白含量^［40-41］。

综上，母猪配种后6~12 d每日饲喂20 mg烯丙孕素能有效促进其早期胚胎存活与胚胎发育，而对于后备母猪来说，可能需要降低每日口服剂量来改善胚胎的发育。

4 烯丙孕素调节炎性因子

孕激素通过调节T细胞免疫应答参与囊胚附植，降低子宫对胚胎的排斥反应，提高子宫容受性^［42］。另一方面，作为亲脂性孕激素，孕酮能直接穿过细胞膜的磷脂双分子层，在细胞质中与孕酮受体结合进入细胞核调控细胞转录，抑制丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)，Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)/核因子-κB(nu-clear factor-κB，NF-κB)信号通路活性，降低通路下游白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)，白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)，肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎症因子的表达和释放，从而缓解大肠杆菌引起的子宫内膜炎^［43］。尽管烯丙孕素是孕酮类似物，但其在免疫调控方面具有一定差异^［6］。Gonzalez-Ramiro等^［44］的研究指出，烯丙孕素可能会增加子宫感染的风险。因此，推测烯丙孕素诱导同期发情时可能与母猪子宫流脓存在一定的关系。

5 烯丙孕素新剂型研发

1966年3月，ROUSSEL-UCLAF公司向法国工业产权局申请烯丙孕素的专利，随后Hoechst Roussel Vet推出商业化产品REGU-MATE(内服溶液)。1990年6月，烯丙孕素兽药产品获得FDA批准，在美国上市销售。1999年12月，烯丙孕素原研厂家Hoechst Roussel Vet被英特威并购。2018年，烯丙孕素内服溶液获得农业农村部批准，在国内正式上市销售。目前，烯丙孕素内服溶液已在全世界广泛应用。国内专利CN112587490A和CN109260208B分别公开了烯丙孕素内服溶液的制备方法，均获授权^［45-46］。

尽管烯丙孕素广泛运用于畜牧业，但随着该行业的蓬勃发展，油状制剂存在的一些弊端逐渐凸显，如对气温敏感、适口性较差、共用饲喂枪头易致疾病传染、易氧化及运输和饲喂管理不便等。2020年底，专利CN112587490B首次公开并授权了一种制备烯丙孕素片剂的方法，并成功制备出与内服溶液在生物利用度和临床效果上高度一致的片剂剂型^［47］。2023年底，宁波第二激素厂研发的烯丙孕素片获国家新兽药证书，这是国际首创。烯丙孕素片剂添加了甜味剂、酸味剂、香精等物质，有效掩盖了烯丙孕素本身的异味，改善了母猪适口性^［47］。这种剂型上的改进降低了运输和贮藏成本，确保母猪摄入足量，并避免共用饲喂枪头易致疾病传播的问题，为母猪批次化生产技术的应用提供了一定的生物安全保障。但同时，烯丙孕素片剂需要连续人工饲喂18 d，在操作上也比较烦琐，如果能开发出烯丙孕素缓释剂，实现“一次给药，18 d后母猪同步发情”的效果，将能解放劳动力，促进生猪产业飞速发展。

国外兽药公司目前已有多种可注射烯丙孕素缓释剂在售，如Readyserve^Ⓡ等。相关研究表明，Readyserve^Ⓡ以0.3 mg/kg剂量单次肌注，在给药后5~7 d内，该药物可安全有效地抑制75%~92%的母马发情，并且能使机体内烯丙孕素浓度长达148 h(6.2 d)维持在0.5 ng/mL以上^［28］。BETPHARM公司研发在售的烯丙孕素原位温敏凝胶缓释注射液，用于持续抑制母畜发情和赛马的行为矫正等，其效果可达30 d。温敏凝胶在常温下呈溶胶，注射后在用药部位体温的刺激下迅速转化为半固体状，形成一个药物储库，缓慢释放，起到缓释的效果。2021年，中国专利CN113350275B公开了一种制备具有良好缓释性及稳定性的烯丙孕素注射液的方法，该方法通过将烯丙孕素与二甲基亚砜和蔗糖乙酸酯异丁酸酯混合而得，并于2022年获得授权^［48］。Yang 等^［49］初步建立了快速膜乳化烯丙孕素/聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微球的制备工艺，并证明了烯丙孕素PLGA微球的体外释药曲线符合一级动力学方程，可持续释放至第10天。然而，仍需进一步探索优化PLGA微球的载药量和包封率等的工艺过程。但目前仍未有长效缓释烯丙孕素针剂成功用于母猪批次化生产的相关研究报道。尽管烯丙孕素片克服了传统内服溶液的众多弊端，但当下其温敏凝胶缓释技术的长效烯丙孕素针剂仍待开发。

6 总结

烯丙孕素作为一种人工合成的孕激素类似物，在畜牧生产领域运用广泛，能有效调控母猪发情周期，也能促进着床前早期囊胚的发育。同时烯丙孕素也可用于预防早产，但会抑制泌乳力和增加死产率，因此用于预防早产要慎重考虑。此外，烯丙孕素可能还参与子宫炎症反应。随着我国养猪业在各种疫情压力下的发展与转型，烯丙孕素内服溶液和片剂已很难满足日益增长的市场需求，未来其温敏凝胶缓释技术的长效烯丙孕素注射液仍待开发。

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企业简介

宁波第二激素厂成立于1988年，是一家集原料、研发、生产、销售、服务为一体的专业化兽用繁殖激素高新科技型企业，产品广泛应用于猪、牛、羊、鱼、宠物等领域，是兽药激素行业首家通过新版GMP认证的企业，先后荣获“国家高新技术企业”、“浙江省‘隐形冠军’培育企业”、“慈溪市‘百强’企业”、“慈溪市‘纳税百强’企业”等荣誉。

企业始终坚持以“做行业卓越品质，创国际一流品牌”为宗旨，主要原料自研自产。引用总部宁波人健药业集团（主营医药中间体、原料药和人用繁殖激素制剂生产）资源，以人药制剂工艺，整体提升兽用激素制剂品质，是国内兽用激素产品系列最齐全的企业之一。目前研发产品已累计获得国家新兽药注册19个（其中，国家二类新兽药注册12个）；主持和参与制定国家标准16项；自主研发获得国家授权专利32项；并保持每年有2~3个新兽药报批。2023年，企业布舍林（注射用布舍瑞林）、贝尔奇（卡贝缩宫素注射液）原料和制剂分别获批国家二类新兽药；同孕宝（烯丙孕素片）获批国家四类新兽药，剂型升级，国际首创；2024年，企业申报的缩宫素原料药获批国家三类新兽药，填补了国内外兽用缩宫素原料药质量标准的空白，属国际兽药行业首创。

宁波第二激素厂坚持自主研发和产学研合作相结合，与国内知名高校（中国农业大学、西北农林科技大学等）、科研院所共同开发国内领先的兽用激素产品和应用技术，努力为广大客户打造高品质的兽用激素产品，建立了多套适合于不同养殖规模和应用场景的母猪批次化生产技术、奶牛同期发情技术、羊超数排卵、同期发情与诱导发情处理程序，为客户提供完整、高效的繁育解决方案。企业始终秉承“激素担当，促进动物繁殖健康”的使命，积极推动国内养殖业高效繁育和创新发展，保障人类食品安全。

宁波第二激素厂

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兽用激素没有第一只有第二