矿物元素与动物免疫

免疫学是分辨己与非己，保护自我和排除异己的学科。为实现长期生物进化发展和适时需要，有机体建立了一整套完善的防御屏障，包括有机体免疫体系的中枢免疫器官和外周免疫器官，防御异己侵扰，捍卫正常生命活动。

按照生物进化、作用时效性和特异性，免疫体系被划分为固有免疫和获得性免疫两类。基于动物抵御病原体的上皮屏障功能，有学者认为上皮组织在免疫应答中也发挥作用，应被列入免疫体系，并称其为物理免疫。

免疫是一个复杂的系统结构与多功能学科，涉及细胞生物学、分子生物学、生物化学、生理学和病理学等。矿物元素作为免疫体的结构物质，或免疫相关活性物质的催化剂或活化剂，对机体免疫应答有不可替代的作用。

01.

免疫器官

包括中枢免疫器官和外周免疫器官，中枢免疫器官指胸腺和骨髓，外周免疫器官涵盖脾脏、淋巴结和黏膜淋巴。

02.

免疫细胞

分为固有免疫细胞和获得性免疫细胞两类。

（1）固有免疫细胞：包括多型核粒细胞（Polymorphonuclear leucocytes，PMN）、单核细胞/巨噬细胞（Monocyte/macrophage，MF）、自然杀伤细胞（Natural Killer，NK）、树突状细胞（Dendritic cells，DC）和肥大细胞（Mast cells）。

（2）获得性免疫细胞：T淋巴细胞和B淋巴细胞。T淋巴细胞不分泌抗体，通过释放化学物质直接杀灭病原菌，称为细胞免疫。B淋巴细胞分泌抗体，并通过血液循环进入机体各个部位，称为体液免疫。

03.

免疫分子

细胞因子、趋化因子及受体、补体及其调节分子、黏附分子、T细胞和B细胞受体和抗体分子等。

固有免疫是生物体长期进化形成的防御屏障，在幼畜出生时就具备，或称之为天然免疫。固有免疫细胞分布广、反应快，遍及有机体所有的细胞和器官，可在病原体入侵后数分钟或数小时内做出反应，产生非特异性的免疫应答，形成抵御微生物、病原体的第一道防线。

01.

多型核粒细胞

包括嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和嗜碱性粒细胞，其中嗜中性粒细胞最丰富，约占外周白细胞的70%左右。

（1）嗜中性粒细胞：源自骨髓多功能干细胞，在骨髓中分化和发育，成熟后进入血液或组织。其胞质中含溶酶体酶、溶菌酶、过氧化物酶、胶原酶等，对侵入菌进行吞噬、破坏和清除。嗜中性粒细胞常处于机体抵御病原微生物入侵的第一线，当感染发生时，首先到达发病部位，与单核细胞/巨噬细胞一起吞噬病原体，将病原体限制在特定的区域内，并借助呼吸爆发产生的活性氧（ROS）杀菌。

（2）嗜酸性粒细胞：源自骨髓多功能干细胞，胞质内充满嗜酸性颗粒，能吞噬并降解病原体，使其失去致病活性。嗜酸性粒细胞对寄生虫具有免疫反应，由于寄生虫体积大不能直接被吞噬，嗜酸性粒细胞会迁移到寄生虫寄居的消化道或呼吸道等处，借助细胞表面受体黏附在寄生虫表面，并释放碱性阳离子蛋白、过氧化物酶等将其消化和分解。

（3）嗜碱性粒细胞：在骨髓组织中发育成熟并储存在外周血液，约占白细胞的1%。嗜碱性粒细胞通过释放肝素、组胺和其他调节因子增加局部血流，促进其他白细胞向炎症或过敏区移动。

02.

单核细胞/巨噬细胞疫

单核细胞来自骨髓多功能干细胞，在外周血液中发育成熟，约50%储存在脾脏，并迁徙到全身不同组织，分化发育成巨噬细胞。巨噬细胞的主要功能如下：

（1）吞噬和降解病原体：从动物呼吸道、消化道黏膜进入的病原体首先遇到位于黏膜下层的巨噬细胞，病原体被巨噬细胞吞噬后形成吞噬体，巨噬细胞溶酶体酶降解病原体，分解产物经胞吐排出。

（2）介导炎症反应：活化的巨噬细胞产生白细胞介素（Interleukin, IL）-1β、IL-6和肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor, TNF）-α，引发局部或全身炎症反应。

（3）分泌炎性介质：巨噬细胞分泌白三烯、前列腺素、弹性蛋白酶、溶菌酶和尿酸酶等，诱导和加强局部炎症。

03.

自然杀伤细胞

NK细胞具有淋巴细胞的形态和标志，属于淋巴细胞谱系。NK细胞应答速度快，具有抗感染、抗肿瘤、免疫调节和调控造血等多种功能，其杀伤作用主要表现在以下方面：

（1）释放可溶性NK细胞毒因子，与靶细胞表面受体结合，选择性杀伤靶细胞。

（2）活化后释放TNF-α和TNF-β，通过改变靶细胞溶酶体稳定性、影响细胞膜磷脂代谢、改变糖代谢等机制杀伤靶细胞。

（3）释放干扰素（IFN）-γ激活巨噬细胞。

（4）颗粒胞吐：NK细胞胞质内含穿孔素和颗粒酶。当NK细胞靠近靶细胞时，在接触处释放穿孔素与颗粒酶。穿孔素在靶细胞上开孔并使之裂解，颗粒酶进入细胞质，活化细胞凋亡途径。

04.

树突状细胞

DC来源于骨髓干细胞，分髓样DC和淋巴样DC两种，DC免疫功能主要有以下几个方面：

（1）抗原提呈：以抗原肽-I类分子形式激活CD8 T细胞，介导抗原特异性细胞毒性效应；以抗原肽-II类分子激活CD4 T细胞，产生IL-12，推动T细胞向Th1分化。其余DC促进Th2亚群分化，进而推动B细胞成熟和抗体产生。

（2）调节B细胞功效：DC能有效捕捉抗原-抗体复合物，将其保留在细胞表面，提呈并激活B细胞。

05.

肥大细胞

主要分布在消化道、呼吸道等黏膜下组织以及表皮和血管化的结缔组织中。肥大细胞能够动员、激活嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞，引发免疫反应。

获得性免疫细胞包括T淋巴细胞和B淋巴细胞，两者均源自骨髓多能干细胞。骨髓淋巴细胞前体在转录因子和细胞表面受体信号的介导下，定向分化为T、B细胞谱系。

不分泌抗体，通过释放化学物质直接破坏病原体，实现细胞免疫。T淋巴细胞前体在骨髓中产生，在胸腺中发育和分化，成熟后进入外周免疫器官的胸腺依赖区定居，并经血液循环在组织、淋巴和血液间再循环，遍布全身。

到达胸腺的骨髓干细胞称为T细胞前体或幼稚型T细胞。T细胞前体发育成熟后，可分为两类功能型T淋巴细胞：CD4 T淋巴细胞和CD8 T淋巴细胞。CD4 T淋巴细胞为辅助性T细胞，负责调节免疫应答；CD8 T淋巴细胞被激活后成为细胞毒性T细胞，负责直接杀伤靶细胞。

（1）CD4辅助T淋巴细胞：CD4进入外周免疫器官被激活后，成为辅助性T淋巴细胞，继而分化成Th1和Th2等亚群。Th1分泌IL-2和IFN-γ，其中IL-2降低CD8细胞实现毒力效应的阈值，提高其毒力，故IL-2亦称T淋巴细胞生长因子；IFN-γ活化巨噬细胞，提升NK细胞毒效，并抑制Th2的分泌及活力。Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10，抑制Th1细胞分泌，促进抗体分化、成熟和功效提升。

Th1和Th2相互依从，相互制约，维持一个微环境动态平衡，调节免疫应答。若Th1和Th2丰度失衡，机体免疫系统将遭受毁灭性打击，人类免疫缺失症或艾滋病即由此引起。

（2）CD8 T淋巴细胞：也叫细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic T Lymphocyte, CTL）或杀伤细胞，主要功能是特异性地直接杀伤靶细胞。CTL是CD8 T细胞被激活后的主要效应形式，可以杀伤被病菌感染的上皮细胞，特别是消化道和呼吸道上皮细胞。

成熟CTL分泌多种细胞因子，包括IFN-γ、TNF-β和TNF-α等。CTL胞质中含大量裂解性颗粒，颗粒内富含穿孔素和颗粒酶。CTL与靶细胞接触后释放出颗粒物质，导致靶组织胞膜构型发生变化，两侧区域暴露，穿孔素插入靶细胞膜，在钙离子的参与下形成孔道，水和电解质从孔道进入靶细胞，最终导致靶细胞死亡。此外，CTL释放丝氨酸酯酶，活化穿孔素而增强靶细胞杀伤效果。

产生抗体，随血液循环到达机体各部位，实现体液免疫。B细胞在骨髓中完成分化和成熟，历经前B细胞、未成熟B细胞到成熟B细胞三个阶段。在外周组织中，B细胞被激活后成为浆细胞，浆细胞胞质中含大量髓面内质网，合成和分泌抗体。

B细胞活化后，经过抗体基因的重排和表达，最终在细胞表面形成B细胞受体，也称膜表面免疫球蛋白（Ig），负责识别抗原，并由此启动免疫反应。Ig结构呈Y型四肽链，由两条相同的重链和两条相同的轻链组成，链间以二硫键连接，组装成对称分子。

  Ig结构图  

根据免疫球蛋白重链C区氨基酸组成和抗原特异性的不同，重链分为5种，即γ、α、μ、δ和ε，对应抗体为IgG、IgA、IgM、IgD和IgE。同一类Ig中，因抗原特异性、二硫键数目和排列次序的差异，又分为若干亚类，如IgM有IgM1和IgM2，IgG有IgG1、IgG3和IgG4，IgA有IgA1和IgA2等。

（1）IgG：血清和其他体液中主要抗体成分，约占血清免疫球蛋白总量的80%。IgG亲和力高、分布广、免疫效能强，可穿透胎盘进入胎儿体内，在幼畜抗感染免疫中发挥重要作用。IgG1和IgG3能高效激活免疫补体，并可与巨噬细胞、NK细胞结合，发挥免疫调理和抗体依赖型细胞毒力。

（2）IgM：是初次免疫应答中最早产生的抗体，占血清总量的5%-10%，主要功能是凝集、中和并激活补体溶解侵入血液的病原菌。膜结合型IgM以单体形式在B细胞表面表达，是B细胞受体的主要组成成分。分泌型IgM为五聚体，分子量大，主要存在于血清中，含10个抗原结合位点，抗原结合能力强。

（3）IgA：分血清型和分泌型。血清型为单体，占血清Ig总量的10%-15%。分泌型IgA为双体，是外分泌液中的主要抗体，分布于唾液、泪液、呼吸道、消化道和生殖道黏膜表面，参与局部黏膜保护。

（4）IgD：与IgM抗原结合部位类似，但作用机制尚不明确。IgD仅占血清抗体总量的0.2%，铰链区较长，易被蛋白酶水解，半衰期仅约3天。IgD有血清型和膜结合型两类，膜结合型是B细胞受体的主要组成部分，也是检测B细胞发育成熟的标志。

（5）IgE：与过敏反应有关，血清含量不足0.3 mg/mL，参与花粉、蜂毒和青霉素等引起的过敏反应。IgE与血液中嗜碱性粒细胞和组织中肥大细胞结合，促使这些细胞释放颗粒内容物，引起I型超敏反应。

综上，Ig主要履行三个免疫功能：中和作用、调理作用和补体激活作用。不同Ig的血清含量、跨越胎盘及穿透血管向外弥散的能力不同，因此各类Ig作用的侧重点亦有区别。

物理免疫指覆盖在黏膜免疫管腔（胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道等）内壁的上皮组织，包括上皮细胞、绒毛和隐窝等结构。上皮细胞间通过紧密连接蛋白、闭合蛋白和钙粘蛋白等形成紧密连接，构成细胞旁通透性屏障，即黏膜免疫最外层的物理防御屏障，维持消化道屏障功能。

矿物元素镁、钙、铁、铜、锌、锰、碘、硒等是免疫细胞及免疫相关酶的结构组分、辅酶或活化剂。矿物元素缺乏或供给不足，会干扰基因重排、细胞转化、基因转录与信号表达过程。

镁是DNA、RNA、组蛋白等遗传物质构建相关ATP酶的活化因子，通过激活ATP释放磷酸根，参与核苷酸合成、DNA重排与转化、基因转录及表达。免疫蛋白按照DNA编码信息合成多肽链，依靠离子键、氢键、范德华力等弱相互作用力维持空间构象，进而发挥免疫功能。镁元素供应不足或添加剂类型不当会引发镁缺乏症，阻碍DNA合成、改变分子构象、造成细胞克隆异常等，降低免疫系统应激应答能力，损害动物健康水平与生产性能。

Mg参与核酸合成如下：

骨髓多能干细胞生成的T细胞为无活性的初始T细胞，需在胸腺内成熟分化才具备免疫活性。锌元素是初始T细胞发育成熟的必需元素，通过胸腺微环境与锌元素的交互影响，初始T细胞分化为具有活性的CD8细胞毒性T淋巴细胞和CD4辅助性T淋巴细胞等，实现特异性免疫。试验证明：缺锌会造成胸腺萎缩、胸腺微环境紊乱，T细胞分化发育受阻，机体免疫功能下降。

当病原体入侵机体时，锌激活休眠态NADPH酶，生成ROS，协助中性粒细胞、巨噬细胞杀灭病原菌；当ROS产出过剩并可能对机体造成伤害时，锌又抑制N-甲基-D-天冬氨酸受体活化，降低胞内钙离子第二信使水平，下调NADPH酶活性，减少ROS生成。因此锌对NADPH酶兼具激活与抑制双重调控效果，维持ROS生成与清除的动态平衡。

此外，试验表明，锌能够上调上皮紧密蛋白mRNA丰度，增强肠道上皮紧密连接，防止病原菌侵入，具备抗下痢功效。

铁是血红蛋白、肌红蛋白结构元素，为机体供应和储存氧气，是保障免疫细胞功能发挥必不可少的重要元素。铁元素通过铁硫簇和血红蛋白，在三羧酸循环和氧化磷酸化反应中传递电子，并协同铜元素激活基态氧，生产DNA合成、转录，免疫蛋白、免疫分子合成过程中需要的ATP。

免疫细胞的细胞膜富含多不饱和脂肪酸，容易被中性粒细胞和巨噬细胞免疫伴生的ROS损伤。铁是过氧化氢酶的辅酶，可以将过氧化氢转化成没有毒副作用的氧气和水，保护免疫细胞结构完整和功能。

铁添加剂类型和添加量影响免疫应答。羟基蛋氨酸亚铁螯合物吸收率高，能被有效地转运到免疫靶组织，发挥生产ATP和抗氧化作用。无机铁添加剂在消化道酸性溶液中解离，释放出的铁离子发生芬顿反应，把过氧化氢转化成毒性更强的羟自由基和氢过氧自由基，对遗传物质、免疫细胞和免疫分子破坏性大；同时，离子态铁易被消化道部分致病部分的兼性厌氧菌和流动性好氧菌利用，增强了致病菌的增殖，加剧动物体感染、引发病原性下痢。

锰是超氧化物歧化酶的辅酶，发挥清除线粒体、微体等亚细胞产生的超氧化物，防止自由基对免疫细胞膜多不饱和脂肪酸的破坏，维护免疫细胞结构的作用。

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